Neuroleptika in der Anästhesiologie

Die in der Anästhesie eingesetzten Neuroleptika gehören zu den Substanzgruppen der Phenothiazine und Butyrophenone.

Neuere, antipsychotisch wirksame Substanzen, die wegen ihres günstigeren Nebenwirkungsspektrums v. a. im angloamerikanischen Schrifttum auch als „atypische“ Neuroleptika bezeichnet werden, haben keine Strukturverwandtschaft mit diesen „klassischen“ Neuroleptika.

Mit molekularbiologischen Methoden werden 5 Subtypen von Dopaminrezeptoren unterschieden. Diese werden nach ihrem Wirkmechanismus in 2 Familien eingeteilt: D₁-artige und D₂-artige. Sie sind an verschiedene G-Proteine gekoppelt. Die Stimulation postsynaptisch lokalisierter D ₁ -artiger Rezeptoren (D₁ und D₅) aktiviert das Enzym Adenylatzyklase. Die cAMP-Entstehung und die Erregungsübertragung werden gefördert. Durch Stimulation der postsynaptisch lokalisierten D ₂ -artigen Rezeptoren (D_2–4) hingegen wird diese Kaskade gehemmt. Die Stimulation präsynaptischer D ₂ -Rezeptoren hemmt die Dopaminsynthese und -ausschüttung. Zusätzlich wird über D₂-artige Rezeptoren der Kaliumausstrom erhöht und der Kalziumeinstrom vermindert. Dies stabilisiert die Membranen dopaminerger Neurone.

Größere dopaminerge Neuronenverbände sind in den mesolimbisch-mesokortikalen Bahnen lokalisiert, die mit Gedächtnis- und Lernfunktionen sowie affektiven Funktionen assoziiert sind, in den nigrostriatalen Bahnen, die eine Kontrollfunktion auf die Motorik ausüben, sowie in den tuberoinfundibulären Bahnen, die die Ausschüttung hypophysärer Hormone beeinflussen.

Die verschiedenen Neuroleptika unterscheiden sich in ihrer Bindungsaffinität an die einzelnen Rezeptorfamilien: Während Butyrophenone bevorzugt D₂-artige Rezeptoren blockieren, sind Phenothiazine nur geringgradig affiner zu D₂-artigen im Vergleich zu D₁-artigen Rezeptoren.

Nach chronischer Applikation hingegen kommt die Aktivität der meisten dopaminergen Neurone allmählich zum Erliegen.

Zusätzlich blockieren Neuroleptika mit unterschiedlicher Affinität Serotonin-, α₁-adrenerge Noradrenalin-, H₁-Histamin- und muskarinische Acetylcholinrezeptoren.

Bis zur Einführung von Midazolam Anfang der 1990er-Jahre waren Neuroleptika meist obligater Bestandteil der Prämedikation vor elektiven Eingriffen. Häufig wurde Promethazin wegen seiner gleichzeitig psychomotorisch dämpfenden und sedierenden, antihistaminergen, antiemetischen und anticholinergen Wirkung verabreicht, meist intramuskulär in Kombination mit einem Anticholinergikum und einem Analgetikum. Die Prämedikation mit Neuroleptika verringert die Induktionsdosis des Einleitungshypnotikums [1]. Eine präoperativ angesetzte antipsychotische Dauermedikation sollte perioperativ fortgeführt werden, falls keine Kontraindikationen vorliegen (Kap. Patienteneigene Medikation und deren Bedeutung für die Anästhesie).

Droperidol wird hochdosiert (z. B. 5–25 mg) in Kombination mit einem stark wirksamen Opioid (z. B. Fentanyl 0,1–0,5 mg) für die sog. Neuroleptanästhesie eingesetzt. Bei dieser Narkoseform, die bevorzugt für kurzdauernde, diagnostische und therapeutische Eingriffe angewandt wurde, wirkt der Patient äußerlich ruhig und wie in Trance und ist von seiner Umgebung abgekapselt. Obwohl der Patient meist ansprechbar bleibt, verspürt er keinen Schmerz. Nachteil der Methode ist eine protrahierte Sedierung weit über die geplante Eingriffsdauer hinaus sowie die Unmöglichkeit, Stressantworten auf schmerzhafte Reize zuverlässig zu unterdrücken. Ähnliche Effekte sind mit einem sog. „lytischen“ Cocktail aus Promethazin und Pethidin zu erzielen.

Neuroleptika in niedriger Dosierung sind Medikamente der ersten Wahl für die perioperative Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen [8]. Die meisten diesbezüglichen Studien wurden mit der Substanz Droperidol durchgeführt. Allerdings wird das Medikament wegen der Induktion von Herzrhythmusstörungen bei der Langzeitanwendung im psychiatrischen Bereich seit Anfang 2001 in Deutschland nicht mehr hergestellt.

Für die Indikation Übelkeit und Erbrechen ist Droperidol weiterhin zugelassen. Alternativ kann aus der Gruppe der Butyrophenone prophylaktisch Haloperidol (7–15 μg/kgKG i.v. zur Narkoseeinleitung) angewandt werden [2]. Auch für die Phenothiazine Promethazin, Levomepromazin und Triflupromazin ist eine gute antiemetische Wirksamkeit nachgewiesen, allerdings bei stärker sedierender Begleitkomponente, die postoperativ häufig unerwünscht ist. Für die palliativmedizinische Behandlung gelten Haloperidol und Levomepromazin als Antiemetika der 1. Wahl.

Alternativ kommt zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen niedrigdosiertes Fortecortin (50 μg/kgKG) in Betracht sowie – bei entsprechender Disposition oder Therapieresistenz – 5-HT₃-Rezeptorantagonisten wie Ondansetron oder Dolasetron [2, 8], die zur synergistischen Wirkungsverstärkung auch in Kombination mit Bytyrophenonderivaten eingesetzt werden können [3]. Spezifische Dopamin-D₂-Antagonisten wie Metoclopramid oder Domperidon sind bei narkoseindiziertem Erbrechen hingegen unwirksam.

Bei psychotischen Patienten bewirken Neuroleptika 1–4 Wochen nach Therapiebeginn ein Nachlassen von Wahnideen, Angst und Spannung. Wegen des günstigeren Nebenwirkungsprofils gelten atypische Neuroleptika heute als Therapie der Wahl für die chronische Anwendung [5].

Prophylaktisch konnte durch Gabe von niedrigdosiertem Halperidol präoperativ (3 × 0,5 mg/24 h) die Ausprägung eines perioperativen Delirs vermindert werden [6], ebenso durch die Gabe postoperativ (1 × 0,5 mg + 0,1 mg/h für 12 h) nach Aufnahme auf der Intensivstation [10]. Diese Form der Delirprävention sollte allerdings nur Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung eines perioperativen Delirs vorbehalten bleiben [4]. Bevorzugt einzusetzen für die Vermeidung einer Delirentwicklung sind Regionalanästhesie- und -analgesieverfahren, eine suffiziente Schmerztherapie, der Verzicht auf die Anwendung von Benzodiazepinen (außer beim Alkoholentzugsdelir) sowie nichtpharmakologische Interventionen (Frühmobilisierung, Physiotherapie, Wiederherstellung der Orientierung durch Brille, Hörgerät, Uhr, Kalender, Zeitung, Bezugspersonen) und schlaffördernde Maßnahmen in der Nacht (Licht-/Lärmreduktion, Schlafbrillen, Ohrstöpsel; ggf. pharmakologisch unterstützt durch Melatoninanaloga) [4]. Ein Delirmonitoring (z. B. CAM-ICU) ist essenziell.

Die Behandlung von psychotischen Symptomen (unabhängig ob im Delir, beginnendem Delir oder isoliert vorkommend) soll mit Neuroleptika erfolgen [4; Evidenzgrad-1a-Empfehlung].

Neuroleptika besitzen selbst keine analgetische Potenz. Dennoch bewirkt die Supplementierung einer Analgetikatherapie mit Phenothiazinen (z. B. Levomepromazin) zum einen eine Wirkungsverstärkung von Opioiden, zum anderen eine gewisse Distanzierung chronischer Schmerzpatienten von ihrem Schmerzerleben. Experimentell konnte auch bei epiduraler Anwendung von Droperidol eine Verstärkung der analgetischen Wirkung einer gleichzeitig applizierten Opioid-Lokalanästhetika-Mischung beobachtet werden [7]. Für die epidurale Applikation sind Neuroleptika allerdings bisher nicht zugelassen.

QT-Verlängerungen sind nicht substanzspezifisch, treten jedoch bei Butyrophenon häufiger auf als bei atypischen Neuroleptika. Kofaktoren sind vorbestehende Herzerkrankungen, Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen sowie die Komedikation mit anderen QT-Intervall-verlängernden Medikamenten. Für die i.v.-Applikation ist eine kontinuierliche EKG-Überwachung erforderlich.

Die Entwicklung eines Parkinsonoids mit typischer Symptomatik sowie Sitz- und Bewegungsunruhe setzt eine mindestens 5-tägige Applikation voraus. Nach einer über 6-monatigen Einnahme können irreversible Spätdyskinesien durch eine Supersensitivität von Dopaminrezeptoren auftreten.

Wahrscheinlich liegt dem Krankheitsbild eine Dopamindepletion im ZNS zugrunde. Diese geht mit Rigor, Stupor, hohem Fieber, Bewusstseinsstörungen, Leukozytose und Anstieg der Kreatinkinase einher und muss intensivmedizinisch behandelt werden.